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文/集佳知識產權代理有限公司保定分部 潘穎
摘要：在醫藥化學領域中，仿制藥、天然藥物、方法及組合物等類型的專利均可以申請選擇發明。在進行選擇發明創造性的判斷時，選擇所帶來的預料不到的技術效果為主要評判標準。對于申請人，可從現有技術已經取得較大范圍的專利權、而現有技術專利實施例中記載了不足以覆蓋權利要求大范圍的效果數據的專利著手，申請選擇發明，可達到互惠互利、延長保護期限的目的。
關鍵詞：選擇發明 預料不到的技術效果 醫藥化學 申請策略
近年來，在“數量布局、質量取勝”的理念指引下，我國專利審查質量進一步提升。在專利審查制度越來越嚴格的形勢下，如何撰寫及申請選擇發明，是專利代理人值得深入思考的一個問題。
我國專利法第22條第3款規定：創造性，是指與現有技術相比，該發明具有突出的實質性特點和顯著的進步。《專利審查指南》中將“發明取得了預料不到的效果”作為判斷創造性時需要考慮的輔助因素，指出：發明取得了預料不到的技術效果，是指發明同現有技術相比，其技術效果產生“質”的變化，具有新的性能；或者產生“量”的變化，超出人們預期的想象。對于選擇發明，指南中指出，選擇發明是指從現有的技術中公開的寬范圍中，有目的的選出現有技術中未提到的窄范圍或個體發明。在進行選擇發明創造性的判斷時，選擇所帶來的預料不到的技術效果為主要評判標準。如果選擇使得發明取得了預料不到的技術效果，則該發明具有突出的實質性特點和顯著的進步，具備創造性。可見，在進行選擇性發明創造性的判斷時，選擇所帶來的預料不到的技術效果是考慮的主要因素。那么，在醫藥化學領域哪些技術可以申請選擇發明？對于選擇發明如何撰寫才能夠保證其具備授權前景？申請人怎樣申請選擇發明才會爭取到最大的權益？筆者就以上問題與各位同仁共同探討：
一、醫藥化學領域選擇發明的申請方向
1、仿制藥
在醫藥研發過程中，完成一個全新結構的創新藥往往研發周期漫長，投資巨大，為了縮短周期和降低研發風險，申請人可挑選現有的研發靶點，對現有的在研小分子藥物進行結構的改造，或者改變構型，或者改變其晶型、鹽的形式，以期能發現更好藥物活性的小分子藥物結構或其用于成藥的形式。例如在通式化合物中優選某一化合物，以及選擇消旋體的光學異構體等等。
如已公開的文獻中提及，可利用緩慢給予長效局麻藥消旋丁哌卡因作為止痛藥劑。奇羅泰克技術有限公司經過研究發現，左旋的丁哌卡因可以作為實用的長效止痛劑，且沒有右旋的丁哌卡因帶來的心臟毒性，因此該公司申請了名為“應用左旋丁哌卡因治療慢性疼痛”的專利，并于2001年在中國獲得專利授權。
2、從中藥草中分離的有效單體和有效部位
如果現有技術中公開了一種中藥藥具有治療某種疾病的作用，那么從該中草藥中提取到的有效單體或有效部位均可以申請專利。眾所周知，中草藥是藥物單體化合物的資源庫，很多藥物化合物是從中草藥當中提取分離出來的，例如，青蒿素，麻黃堿，紫杉醇等。
這種類型的發明從一個側面反映了我國比較先進的中藥研究成果，代表了我國中藥發明的較高水平。從中藥中提取有效成分的難度是較大的，一味中藥含有多種化學成分，找到有效部位十分困難，而提取一個有效的純化合物就更難了。
3、制備或性能參數相關的產品和方法
通過選擇小范圍及具體的制備參數或者性能參數，從而獲得了預料不到的效果。
例如，一項制備硫代氯甲酸的方法的選擇發明。在一份制備硫代氯甲酸的對比文件中披露，催化劑羧酸酰胺和/或尿素相對于每1mol的原料硫醇，其用量為>0至100mol%。其中給出的例子中，催化劑用量為2－13mol%，并且指出催化量從2mol%起，產率開始提高。此外，一般專業人員為提高產率，也總是采用提高催化量的辦法。本發明選擇的是較少的催化量(0.02－0.2mol%)，從技術效果上看，采用本發明所述的催化劑用量，可以提高產率11.6－35.7%，大大超出了預料的產率范圍。
4、組合物
通過選擇小范圍及具體的組分比例，或者在某一組分公開的大范圍中選擇具體的組分去形成組合，從而獲得了預料不到的效果。
例如除草組合物，在對比文件中公開了A+B的組合，具體的，A選自A1、A2、A3、A4、A5、A6……等等，在具體實施例中僅公開了A1+B的組合具有協同增效作用。在這種情況下，如果A6+B具體更強的協同作用，那么可申請技術方案為A6+B的選擇發明。
二、選擇發明撰寫策略
根據審查指南中的規定，在進行選擇性發明創造性的判斷時，選擇所帶來的預料不到的技術效果是考慮的主要因素。在化學領域審查操作實踐中通常應當按照如下原則加以考慮：
（1）用于證明請求保護的主題具有預料不到的技術效果的證據應當是對比試驗證據或者其它類型的證據；
（2）上述證據必須與請求保護的范圍相對應；
（3）對比試驗應該在請求保護的發明與最接近的現有技術之間進行。
只有滿足以上三個條件，專利權才能夠屹立不倒。以下通過兩個案例進行說明：
【案例1】
華夏生生科技(北京)有限公司(下稱請求人)對于專利權人為第一三共株式會社和宇部興產株式會社的01815108.6的專利（下稱“涉案專利”），于2011年12月21日向專利復審委員會提出了無效宣告請求，理由是是此專利權利要求1-9不具備新穎性、創造性，請求宣告此專利權利要求1-9無效。
涉案專利發明名稱為“氫化吡啶衍生物酸加成鹽”，優先權日為2000年07月16日，申請日為2001年07月03日，授權公告日為2005年08月10日。涉案專利權利要求1、2分別限定了普拉格雷鹽酸鹽和馬來酸鹽。說明書記載了鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于普拉格雷游離堿在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面改進的實驗數據。
針對涉案專利，華夏公司以證據2或3作為最接近的對比文件，認為本專利權利要求1、2不具備創造性，請求宣告無效。證據2為第92111584.9號中國發明專利申請公開說明書，證據3為證據2在美國的同族專利，兩證據公開的內容相近。證據2的權利要求以及證據3的權利要求記載了通式(I)化合物（包含普拉格雷游離堿）及其鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備方法，證據2從屬權利要求中保護的具體化合物包括普拉格雷游離堿，及其“藥物上可接受的鹽”（即“藥學上可接受的鹽”），實施例23記載了制備優選的第190號具體化合物的合成（即普拉格雷游離堿）。
專利復審委員會經審查認為，就涉案專利權利要求1和2而言，其涉及普拉格雷這一具體化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽。證據2、3已經公開了普拉格雷的藥學上可接受鹽的技術方案。就本案而言，應比較鹽酸鹽和馬來酸鹽相對于最接近現有技術，即普拉格雷藥學上可接受鹽是否取得了預料不到的技術效果。涉案專利說明書對比實驗僅僅說明普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于普拉格雷游離堿在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面的改進，然而，涉案專利說明書并沒有證據表明且專利權人也未主張涉案專利的普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對于現有技術，即證據2或證據3中公開的“藥學上可接受鹽”在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面具有何種預料不到的技術效果。最終，專利復審委員會認定涉案專利不具備創造性。
一審法院與專利復審委員會觀點相同，認為涉案專利不具備創造性。
二審法院認為，涉案專利屬于選擇發明，其創造性判斷應當將涉案專利技術方案與其他普拉格雷可藥用鹽效果進行比較，但是現有技術中并沒有提供具體的普拉格雷可藥用鹽的明確效果，而證據2或證據3給出的是通式化合物及其可藥用鹽，優選化合物中包括普拉格雷游離堿，本領域技術人員基于通常的認知可以預測，普拉格雷游離堿與普拉格雷藥學上可接受的鹽有基本相同的技術效果，因此涉案專利說明書將普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進行對比，以說明涉案專利在技術上的進步性，符合專利技術方案與最接近現有技術進行對比的方法。專利復審委員會將普拉格雷游離堿和普拉格雷可藥用鹽的技術效果加以區分，違背了本領域技術人員通常的認知，應予以糾正。二審判決撤銷一審判決及被訴無效的決定。
由此案例可知，本案例專利權利穩定的根基在于提供了能夠體現預料不到技術效果的對比試驗數據。有了對比試驗數據，才能夠支撐申請人聲稱的相對于最接近現有技術的更好的技術效果。因此，選擇發明申請文件中記載的本發明技術效果與最接近現有技術效果的對比試驗數據是極其重要的，不容小覷。
【案例2】
2003年12月25日，國家知識產權局專利復審委員會作出的第4040號復審請求審查決定涉及一項名稱為“聚酰胺樹脂組合物”的第96110530.5號發明專利申請。
被駁回的權利要求1如下：“1.一種聚酰胺樹脂組合物，它含有：（Ⅰ）100份（重量）聚酰胺樹脂（A），和（Ⅱ）5至200份（重量）接枝改性的乙烯/α-烯烴無規共聚物（B），它是通過用不飽和羧酸或其衍生物接枝改性乙烯和含有6至8個碳原子的α-烯烴的乙烯/α-烯烴無規共聚物得到的，接枝量為0.01%到10%（重量），其中接枝改性的乙烯/α-烯烴無規共聚物（B）是乙烯/α-烯烴無規共聚物的接枝產物，具有下列性能：（a）含有6至8個碳原子的α-烯烴的含量為6%到25%（摩爾）；（b）在135℃的萘烷中測得的特性粘度（η）為0.5d1/g至5.0dl/g。”。駁回理由包括：權利要求1的全部技術特征已在對比文件1（JP59091148A，其公開日在本專利申請日前）中公開，因此不具有新穎性。
申請人在復審請求中修改了權利要求1，將要求保護的聚酰胺樹脂組合物的組分B作了進一步限定，即所述的乙烯/α-烯烴無規共聚物的接枝產物還須具有如下性能：（1）在135℃的萘烷中測得的特性粘度（η）為1.5dl/g至3.0dl/g；（2）用GPC測得的分子量分布Mw/Mn不超過3.0。
經審查，合議組認為：對比文件1公開了一種聚酰胺樹脂組合物，這種組合物和權利要求1所保護的組合物相比，其區別僅在于：（1）它的組分之一乙烯/α-烯烴無規共聚物的接枝產物在135℃的萘烷中測得的特性粘度不同；（2）用GPC測得的分子量分布Mw/Mn不同。但對比文件1在技術方案部分指出特性粘度范圍是0.5到4dl/g，分子量分布可以是1到10，因此對比文件1給出了如下啟示：所述組合物的共聚物組分的特性粘度和分子量分布可以在一定范圍內變化，并能夠影響組合物的性能。因此，所屬領域技術人員會通過選擇具有不同的特性粘度和分子量分布的共聚物組分以獲得不同性能的組合物。除非請求人能夠證明這種選擇帶來了意想不到的效果，否則不能認為這對所屬領域技術人員是非顯而易見的。請求人在復審請求書中指出使用分子量分布不超過3.0并且特性粘度為1.5到3.0dl/g的共聚物可使制得的本發明試樣具有更好的彎曲模量和沖擊強度，但這種主張缺乏證據支持。
在復審通知書階段，請求人提交了意見陳述書及修改后的權利要求書，其中對組分B進一步限定：Mw/Mn不超過3并且B值為1.0到1.4的未改性的乙烯/1-己烯共聚物，請求人認為雖然對比文件1提到分子量分布Mw/Mn可以是1到10，但它未提到Mw/Mn不超過3并且B值為1.0到1.4這兩個綜合性能，而這種選擇為本發明組合物帶來了優良的沖擊強度和撓性模量，因此本發明具有創造性。為此，請求人在意見陳述書中提供了一組實施例和比較例以資證明。
針對請求人的意見，合議組注意到雖然實施例和比較例的上述特征參數取值范圍不同，但是并不能排除它們還受到了玻璃化溫度和結晶度兩個參數的影響，并且這兩個參數的取值也不相同，而這兩個參數在權利要求1中并未限制，因此合議組認為下述結論是不能得到支持的，即在對比文件1公開的技術方案的基礎上僅改變本申請權利要求1中所限定的技術特征可以獲得請求人所稱的效果，即本發明試樣具有更好的彎曲模量和沖擊強度。
在本案中，請求人未能證明在對比文件1公開的技術內容的基礎上通過選擇不同特征粘度、不同分子量分布及B值從而就能獲得所述有益效果。雖然，請求人提供了由一系列參數構成的一組對比數據用以證明選擇可以得到所述效果，但是合議組注意到除了所述的幾個選擇參數之外，這些數據還包括了權利要求未包含的參數，而請求人未對這些參數本身作出任何解釋，因此不能排除所述通過選擇而得到的效果除了特征粘度、不同分子量分布及B值的影響之外還有其他的影響因素。也就是說，被選擇要素與效果之間是否確實存在著因果關系沒有得到確認。
由此案例可知，選擇發明中預料不到的技術效果證據必須與請求保護的范圍相對應，即被選擇要素與效果之間必須存在確切的因果關系。除被選擇要素外，其它要素需要在同一水平下，這樣的比較才能夠確定被選擇要素與效果之間是一一對應的。否則，預料不到的技術效果將是一紙空談。
三、選擇發明申請策略
對于現有技術已經取得較大范圍的專利權，而現有技術專利實施例中記載了不足以覆蓋權利要求大范圍的效果數據的專利，不管現有技術專利和選擇發明專利是否為同一申請人，都值得申請選擇發明。
對于現有技術專利和選擇發明專利不是同一申請人的情況，在現有技術獲得有效專利的情況下，選擇發明不能未經現有技術專利權人許可，以盈利為目的直接實施（包括制造、使用、銷售、許諾銷售、進口等行為），否則視為侵犯專利權，應承擔相應的民事責任，甚至刑事責任；另一方面，選擇發明也能對現有技術構成制約，只要該選擇發明申請了專利并獲得授權，在有效的時間和地域范圍內，即使是現有技術的專利權人要實施該選擇發明，也同樣需要經選擇發明專利權人的許可，否則同樣視為侵犯專利權的行為。這種情況下，常見的解決方法是現有技術專利權人和選擇發明專利權人達成一致的協議，進行交叉許可，雙方均可以使用對方的發明技術。
對于現有技術專利和選擇發明專利是同一申請人的情況，進行選擇發明是為了延長專利的壽命，達到持續壟斷市場的目的。比如2005年國際制藥巨頭葛蘭素史克公司宣布在中國放棄組合物專利的降血糖藥羅格列酮rosiglitazone，其基本專利是1988年申請的系列化合物及其藥學上可接受的鹽EP306228，在美國的同族專利號為US5002953。1993年，葛蘭素史克公司從EP306228公開的范圍中，優選了羅格列酮的馬來酸鹽進行專利申請，在美國的專利號為US5741803。這樣，羅格列酮的專利壽命在美國就順延了5年。
另外，對于沒有現有技術專利的情況，例如申請人欲保護一種新的藥用化合物，可將該化合物的鹽、光學異構體、晶體等可能的有效藥用形式均提供藥效數據，證明其效果；如果在開發出新的藥用化合物之初，為了及時得到專利保護、迅速占領市場的目的，可先要求大范圍的權利，并在12月之內提交記載了足以支撐在先申請大范圍權利效果的在后申請，要求優先權，這樣可避免競爭對手見縫插針，申請選擇發明。
對于發明點在于參數的申請，在權利要求中要求一個范圍值，那么需要在實施例中設置多個實施例，使得實施例中的參數可較為均勻的、密集的分布在保護范圍值之內，這樣也可以有效地減少競爭對手申請選擇發明的幾率。
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