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上一期 | 總第996期(2024.12.14-2024.12.20)

關于藥物用途發(fā)明中涉及作用機理的用途的可專利性研究

　　文/北京集佳知識產(chǎn)權代理有限公司趙青

　　摘要：文章結合專利申請實務中的典型案例, 參考審查指南相關內(nèi)容以及目前的專利審查實踐，分析討論了藥物用途發(fā)明中涉及作用機理的用途的可專利性。通過詳細分析討論，總結出當前情況下會出現(xiàn)的審查情形和可供參考的應對方式，并提出今后的審查改進方向。目前階段將作用機理結合具體用途比較容易獲得授權保護，但從長遠來看，為了保護申請人的權利和促進生物醫(yī)藥領域的創(chuàng)新，可適當放寬標準從而對一部分特定的“作用機理”本身進行保護。

　　關鍵詞：用途發(fā)明；作用機理；專利性

　　一、問題的提出

　　隨著科學研究理論的不斷進步和研究手段的持續(xù)創(chuàng)新，以往作用機理不明或者記載籠統(tǒng)的藥物正不斷被研究人員重新審視并闡明了其產(chǎn)生活性的作用機理，尤其近些年，隨著生物技術的進步，藥物在分子水平上的作用機理的謎團正不斷被解開。另外，作用機理的闡明不僅豐富了人們的知識庫，而且還提示了藥物的研究方向。然而，在現(xiàn)有的發(fā)明專利中，用途發(fā)明往往要求記載到具體的醫(yī)藥用途，有關分子水平作用機理的用途往往被排除在外，例如，“沙丁胺醇在制造β2 受體激動劑中的應用”這類用途發(fā)明往往不被認可。目前這樣的處理方式打擊了研究者的研究積極性，限制了藥物用途范圍的拓展。因此，筆者認為，隨著技術進步，應當適當放寬對用途發(fā)明的限制，使得這類涉及作用機理的用途能夠以專利權的特定客體的形式獲得專利保護。

　　二、《專利審查指南（2023）》的有關要求

　　（一）是否構成授予專利權的客體

　　首先，《專利審查指南（2023）》（以下簡稱《指南》）的第二部分第一章的第4.1 節(jié)記載了“科學發(fā)現(xiàn)，是指對自然界中客觀存在的物質(zhì)、現(xiàn)象、變化過程及其特性和規(guī)律的揭示。科學理論是對自然界認識的總結，是更為廣義的發(fā)現(xiàn)。它們都屬于人們認識的延伸。這些被認識的物質(zhì)、現(xiàn)象、過程、特性和規(guī)律不同于改造客觀世界的技術方案，不是專利法意義上的發(fā)明創(chuàng)造，因此不能被授予專利權。……應當注意，發(fā)明和發(fā)現(xiàn)雖有本質(zhì)不同，但兩者關系密切。通常，很多發(fā)明是建立在發(fā)現(xiàn)的基礎之上的，進而發(fā)明又促進了發(fā)現(xiàn)。發(fā)明與發(fā)現(xiàn)的這種密切關系在化學物質(zhì)的‘用途發(fā)明’上表現(xiàn)最為突出，當發(fā)現(xiàn)某種化學物質(zhì)的特殊性質(zhì)之后，利用這種性質(zhì)的‘用途發(fā)明’則應運而生”。

　　從上述表述來看，目前審查員更多將藥物作用機理作為科學發(fā)現(xiàn)來看待，而不是作為基于作用機理的直接應用來看待。例如，“β2 受體激動效果”毫無疑問是屬于科學發(fā)現(xiàn)，但是“β2 受體激動劑”能否作為用途發(fā)明中的“用途”呢？目前來看，答案是否定的，即便做了充分的效果實驗，在審查中也基本會要求限定具體的醫(yī)藥用途，比如支氣管哮喘等。

　　（二）說明書中能夠?qū)崿F(xiàn)的要求

　　《指南》的第二部分第二章的第2.1.3 節(jié)記載了“對于已知化合物的新用途發(fā)明，通常情況下，需要在說明書中給出實驗證據(jù)來證實其所述的用途以及效果，否則將無法達到能夠?qū)崿F(xiàn)的要求”。通常，在涉及藥物作用機理的實施例部分，申請人會在實施例部分詳細記載證明目標、實驗方法，在由實驗數(shù)據(jù)能夠充分證明有關作用機理的情況下，認為符合了上述要求。

　　（三）化學發(fā)明的特殊要求

　　《指南》的第二部分第十章的第3.3節(jié)記載了“對于化學產(chǎn)品用途發(fā)明，在說明書中應當記載所使用的化學產(chǎn)品、使用方法及所取得的效果，使得本領域技術人員能夠?qū)嵤┰撚猛景l(fā)明。如果所使用的產(chǎn)品是新的化學產(chǎn)品，則說明書對于該產(chǎn)品的記載應當滿足本章第3.1 節(jié)的相關要求。如果本領域的技術人員無法根據(jù)現(xiàn)有技術預測該用途，則應當記載對于本領域的技術人員來說，足以證明該物質(zhì)可以用于所述用途并能解決所要解決的技術問題或者達到所述效果的實驗數(shù)據(jù)”。

　　筆者認為這里的“用途”應作廣義解釋，即以實驗證明了效果的作用機理應當也被認為屬于某種“用途”，與上述第（二）部分類似，申請人在說明書中充分證明并提供了數(shù)據(jù)的情況下，認為應該滿足該要求。

　　三、與功能性限定的區(qū)別

　　如果將上述例子修改為“β2 受體激動劑在制造支氣管哮喘治療用組合物中的應用”，顯然“β2受體激動劑”相當于功能性限定，通常這類特征在支持方面存在問題。但本文的例子是“沙丁胺醇在制造β2 受體激動劑中的應用”，化合物明確唯一，用途確定，所以保護范圍是可以確定的。因此，本文的例子與功能性限定是有本質(zhì)區(qū)別的。

　　四、專利保護與侵權方面的考慮

　　有一種擔憂是，如果本文這樣的用途發(fā)明得到了保護，會不會授權的范圍過寬，將所有與該作用機制的具體醫(yī)藥用途都納入進來，從而阻礙了研究。筆者認為這樣的擔憂雖然有一定道理，但可以通過其他手段予以限制，比如在侵權判定中可以從判斷特征的一致性和相當性的方面來規(guī)制發(fā)明的實際范圍。

　　以上述案例為例，倘若有生產(chǎn)者將沙丁胺醇用來制造抗心衰藥，也記載了其可能的作用機理是β2受體激動劑，但是并不能因此就將抗心衰用途與β2受體激動劑用途等同。權利人主張侵權，需要舉證抗心衰藥的作用機制就是β2受體激動直接帶來的，否則無法認定用途特征相同或等同，反之，如果生產(chǎn)者能夠舉證除了β2受體激動效果可能有影響外，還存在其他作用機制的可能性，則足以推翻權利人的侵權主張。由此來看，即使在申請階段授予上述用途發(fā)明以專利權，也不必過度擔心其保護范圍過大而影響了公眾利益，相反，在申請階段對該用途發(fā)明盡快給予保護，一方面保護了申請人的階段性研究成果，一方面也督促了申請人的進一步研究以使得上述作用機理的用途更加具體化。

　　另外，退一步講，即便有“阻礙”，也可以通過交叉許可的手段來解除對后續(xù)發(fā)明的可能的“阻礙”。比如，目前的“老藥新用”這類案件中，后續(xù)專利若要實施，需要先前專利權人的許可，反之若基礎專利權人想要實施后續(xù)專利，同樣需要取得許可。在藥品新用途市場潛力較大的情況下，進行交叉許可是達到互利共贏的雙贏選擇。

　　五、案例展示

　　（一）案例1

　　權利要求：一種肝臟水解物的用途，其用于制造腦內(nèi)酪氨酸羥化酶活化劑。

　　申請人在復審中主張：對比文件1中沒有記載“AMPK（AMP 活化蛋白激酶）與TH（酪氨酸羥化酶）相互作用的關系”。另外，現(xiàn)有技術中即使有涉及“AMPK 與TH 相互作用的關系”的記載，本領域技術人員在本發(fā)明之前也難以預見肝臟水解物必定是沿著LH-AMPK的活化—腦內(nèi)TH的活化這樣的一系列路徑而實際發(fā)揮腦內(nèi)TH活化的作用。因此，權利要求相對于對比文件1具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步，因而具有創(chuàng)造性。

　　審查員并未認可，指出：“腦內(nèi)酪氨酸羥化酶活化”屬于機理限定，其僅是肝臟水解物用于抗疲勞的一個機理，對于制藥用途權利要求來說，其保護范圍仍然是針對本申請中所予以驗證的病癥，即權利要求的用途實際涉及的病癥仍然是“抑郁、情緒低落、精神疲勞、抑郁樣行動力降低等癥狀”。本領域技術人員在對比文件1的基礎上，有動機對采用肝臟水解物治療相關抗繼發(fā)性疲勞效果進行合理預期，并通過常規(guī)實驗予以驗證。

　　可見，目前審查員并不會將機理用途看成是用途，而是會推定現(xiàn)有記載的最終用途為用途。在這樣不考慮作用機理的情況下，現(xiàn)有文獻的猜測、理論分析都有可能影響本案的專利性，這對申請人極為不利。

　　（二）案例2

　　權利要求：一種肝臟水解物的用途，用于制造AMP 活化蛋白激酶活化劑。

　　審查員在一審中指出AMP 活化蛋白激酶活化劑的清楚問題（亦可以指出支持問題），即，該權利要求是以機理表征的用途權利要求，這種表述概括了一個寬范圍，涵蓋了與該機理有關的所有適應證，而本申請實施例僅記載了具有AMPK活化作用的肝臟水解物對抗疲勞這一適應證的藥理實驗進行了驗證。本領域知曉，由于醫(yī)藥領域的特殊性，機理和疾病之間往往存在錯綜復雜的關系，并非一一對應的關系，一種機理可能與多種疾病相關聯(lián)，由此可見，該權利要求限定的AMP活化蛋白激酶活化劑沒有公知的對應的疾病范圍。因此，權利要求1 保護范圍的界限不清楚。

　　申請人在一審答復中未作修改并進行了陳述，但審查員堅持原審查意見。隨后，申請人在二審答復中修改為“一種肝臟水解物的用途，用于制造使AMP活化蛋白激酶活化的血中乳酸降低劑”。但是，審查員在三審中指出作用機理不具有限定作用，不認可權利要求的創(chuàng)造性。申請人在答復中主張“機理雖然不影響用途類權利要求的保護范圍，但由于對比文件1 沒有記載也沒有啟示這種機理，所以由對比文件1 借由該機理而想到血中乳酸降低效果或乳酸中毒預防效果并不容易”，但是審查員在駁回決定中依然堅持前次意見。

　　在復審中，申請人未作修改，再次主張了對比文件中并未記載本發(fā)明這樣的血中乳酸降低效果，得到了復審委的認可，獲得了授權。

　　由此例也可以印證上述結論，即目前機理用途很難得到認可，需要進一步的用途明確化。只是筆者認為“血中乳酸降低劑”也并不能絕對說是具體的醫(yī)藥用途，只能說相比于分子水平的機理而言更加靠近實際用途一點罷了。因此，這也給了我們一些啟示，即，在目前情況下，純分子作用機理很難被認可，適當將作用機理具體化（但不是具體疾病用途）或許能以最小的修改獲得授權保護。

　　（三）案例3

　　權利要求1：葛根素在制備治療P2X3受體介導的燒傷操作痛的藥物中的應用。

　　審查意見中指出：現(xiàn)有技術對比文件1公開了葛根素可用于治療創(chuàng)傷所致的疼痛，主要通過抑制COX-2 起作用。燒傷疼痛屬于創(chuàng)傷疼痛中的一種，與創(chuàng)傷疼痛機理相同，用藥也基本相同。因此，在對比文件1公開了葛根素能夠治療創(chuàng)傷所致的疼痛的基礎上，本領域技術人員容易想到其可以用于治療創(chuàng)傷疼痛中的燒傷疼痛。該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。

　　申請人進一步請求復審。合議組認為：對比文件1沒有公開葛根素可用于治療燒傷痛或燒傷操作痛。現(xiàn)有證據(jù)不足以證明燒傷操作痛與創(chuàng)傷痛均存在P2X3受體的介導作用相關的相同作用機制，而不同機制的疼痛通常治療方法也不同，在此情況下，根據(jù)對比文件1公開的葛根素通過抗炎而止痛（指創(chuàng)傷痛）的作用機制，本領域技術人員不能預見葛根素同樣可以用于治療P2X3 受體介導的燒傷痛或燒傷操作痛。因此撤銷駁回決定。

　　對上述案例進行分析可知，該案中藥物的作用機理為A，治療的疾病為b；對比文件1 藥物的作用機理為C，治療的疾病為B。二者的藥物相同，作用機理不同，治療的疾病是上下位概念。在此情況下，本發(fā)明所解決的技術問題實際上是，提供藥物在由A介導的疾病b 中的應用。而通過現(xiàn)有技術公開的藥物治療由C機理介導的疾病B中的應用，本領域技術人員并不能知曉其對由A引起的疾病的作用如何，發(fā)明具有創(chuàng)造性【1】。另外，從該案例反映出，在目前的審查實務中，更多的是將作用機理作為一種論述創(chuàng)造性的工具，其價值體現(xiàn)在判斷相關具體用途（疾病）能否被容易地想到，或者說從某種意義上認為其本身不具有技術特征的獨立性，這無疑邊緣化了作用機理的貢獻。不過，這也是目前審查實務下最好的結局了，往往多數(shù)情況下，即便進行這樣的作用機理的限定，也很難得到審查員的認可，理由往往是作用機理并不影響本領域技術人員基于現(xiàn)有技術的推測。

　　（四）小結

　　目前來看，案例1和案例2這種作用機理特征比較明顯的案件基本上不被認可，案例3 這樣的作用機理+下位化具體用途的組合方式被認可的可能性較大。所以，在醫(yī)藥領域中，作用機理往往涉及基礎研究，投入大、周期長、不確定性高，反而在專利審查中被邊緣化，無法體現(xiàn)其真正的價值，筆者認為在今后的專利審查實踐中可以在要求充分驗證的基礎上嘗試案例1和案例2這樣的案件上的突破。

　　其次，從上述案例可以看出，對于涉及作用機理的用途專利的撰寫也提出了要求。在說明書的效果驗證部分，僅采用藥物對某種機理進行探索的實驗數(shù)據(jù)是無法確認其能治療何種疾病的，最好進一步提供體現(xiàn)該作用機理的治療某種疾病的實驗效果的數(shù)據(jù)。而且，為了提高發(fā)明的創(chuàng)造性，說明書中最好分別記載疾病的上下位概念，包括未被公開的某種適應證。

　　六、總結

　　目前來看，純作用機理用途很難得到認可，筆者認為應當適當放寬對用途發(fā)明的限制以加強對申請人的保護，因為對作用機理的研究往往需要更多的時間和物質(zhì)的投入。另一方面，在審查標準并未改變的情況下，目前最優(yōu)的處理方法是作用機理+下位化具體用途的組合方式。但今后隨著客觀環(huán)境的變化，是不是可以嘗試將作用機理適當具體化、下位化（但又不至于限定到具體疾病用途），從而在保護申請人利益與公眾利益之間取得較好的平衡以期取得授權，讓我們拭目以待。

　　參考文獻：

　　【1】王卓. 結合案例說說, 藥物機理限定的用途專利新創(chuàng)性如何判定［EB/OL］.(2022-12-01) [2023-10-31].http://www.jjsip.com/index.php/news/details/id/989.html.